Cannabidiol en epilepsia resistente a fármacos / Cannabidiol in drug resistant epilepsy

INTRODUÇÃO: La epilepsia resistente a fármacos es un problema de salud relevante, dada la prevalencia esperada, la afectación de la calidad de vida de los pacientes y sus familiares, los costos sanitarios y sociales. Las encefalopatías epilépticas se asocian a un deterioro neurológico progresivo y riesgo de muerte súbita en la medida que las crisis no son controladas. Existen más de 22 medicamentos anticrisis comercializados en Argentina, pero pese a esto, se estima que un porcentaje considerable de algunos síndromes epilépticos no logran controlar su enfermedad. Se define epilepsia resistente a fármacos cuando no se logra el control de la enfermedad pese al uso adecuado de dos o más medicamentos anticrisis en dosis y tiempo adecuados. El Cannabidiol (CBD) es un fármaco que posee efectos antiepilépticos por mecanismos no del todo aclarados, no posee efectos psicoactivos ni se encuentra dentro del listado de estupefacientes. Formas farmacéuticas de CBD de administración oral fueron autorizados por agencias regulatorias en Estados Unidos, Europa, Brasil y Argentina para tratamiento de ciertos síndromes epilépticos. OBJETIVO: El objetivo general del presente informe es evaluar la eficacia y seguridad de CBD en epilepsia resistente a fármacos, así como su impacto en los presupuestos sanitarios, en la equidad y en la salud pública. Se realizó un informe de Evaluación de Tecnología Sanitaria a cargo de un equipo multidisciplinario, donde se consultaron Sociedades médicas especialistas en epilepsia y Asociaciones de pacientes con epilepsia y sus familiares. METOLOGÍA: Se buscó en los sitios públicos de Pubmed, LILACS, BRISA/REDETSA, CRD (del inglés Centre for Reviews and Dissemination- University of York), Cochrane; en "buscadores genéricos de internet" y sociedades científicas. En lo que respecta a agencias de Evaluación de Tecnología Sanitaria y reguladores de medicamentos se buscó en: NICE (del inglés, National Institute for Health and Clinical Excellence) del Reino Unido; PBAC (del inglés, The Pharmaceutical Benefits Advisory Committee) de Australia; CADTH (del inglés, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) de Canadá, CONITEC (del portugués, Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologías no SUS) de Brasil, SIGNNHS de Escocia, HAS (del francés, Hauté Autorité de santé) de Francia, Cuadro General de Alemania (del alemán, Gemelnsamen Bundesausschusses), Dirección General de Cartera Común de Servicios del SNS y Farmacia de España, ANMAT de Argentina, FDA (del inglés, Food and Drug Administration) de Estados Unidos y EMA (del inglés, European Medicines Agency) de Europa. Se complementó con búsqueda en sitios de NCPE (del inglés, National Centre for Pharmacoeconomics) de Irlanda, ATTC (su sigla del inglés, Advanced Therapy Treatment Centre) Gales. Se realizó en primer término una búsqueda sensible de fuentes secundarias de evidencia (revisiones sistemáticas) en Medline, con las siguientes palabras clave: (cannabidiol) AND (epilepsy), con el filtro Revisiones sistemáticas y luego de ensayos clìnicos controlados aleatorizados, y luego estudios observacionales, sin restricciones de fecha ni idioma. Ver estrategia de búsqueda en anexo I. También se buscó en Cochrane, en Tripdatabase, en Epistemonikos y en LILACS (ver diagrama de flujo). Se revisó en ClinicalTrial.gov la próxima o reciente publicación de nuevos estudios en marcha. Se buscaron informes en la Base de Informes de ETS BRISA de OPS-RedETSA y se consultó en la página de OMS la última versión 2021 del Listado de Medicamentos Esenciales y la existencia de Guías Clínicas sobre epilepsia. RESULTADOS: Luego de realizar la estrategia de búsqueda exhaustiva de estudios siguiendo los criterios establecidos en el apartado metodológico, se procedió a la eliminación de artículos que no cumplían con los criterios de interés planteados en la pregunta PICO, tanto a través de la lectura del título y del resumen (en una primera instancia) como de la lectura crítica completa de los trabajos potencialmente relevantes (segunda instancia). Se identificaron 2 Meta-Análisis de estudios controlados randomizados. Uno de ellos no se encontraba actualizado, existiendo un nuevo ECCA publicado que no se estaba incluido y el otro Meta-análisis identificado se enfocaba solamente en un problema de salud (SGL). Además, se identificaron 6 ECCA que comparaban al CBD con placebo en add-on therapy (ver Anexo). No se identificaron ECCA donde se haya comparado CBD con otros MAC, lo que resulta de gran trascendencia para la interpretación de la evidencia disponible. Se realizó un meta-análisis de elaboración propia en el software RevMan. Los puntos finales fueron dicotómicos en su mayoría (control de crisis, reducción del 50% de las crisis, status epiléptico, muerte, eventos adversos que llevan a la suspensión del tratamiento, eventos adversos totales, eventos adversos serios). Los puntos finales reducción del número de crisis diarias, y la calidad de vida medida en la escala QoL Childhood Epilepsy se abordaron en los ECA como diferencia de medias, utilizándose el mismo abordaje en el meta-análisis. El estudio de Thiele 2020 contaba con tres ramas comparando placebo y dos dosis distintas de CBD, donde se lo incluyó en el meta-análisis como dos estudios distintos con su población correspondiente a cada rama de tratamiento. Inicialmente todos los pacientes fueron incluidos en el meta-análisis, realizándose luego análisis de subgrupos según el síndrome epiléptico causal (Dravet, Lennox-Gastaut y Esclerosis Tuberosa). CONCLUSIONES: No se halló evidencia que compare cannabidiol contra otros medicamentos anticrisis, como tampoco evidencia a largo plazo contra el agregado de placebo. Evidencia de moderada certeza mostró que probablemente el agregado de CBD, como terapia complementaria (add-on therapy) a medicamentos anticrisis, logró una reducción del número de crisis diarias y una reducción del 50% del número de crisis frente al agregado de placebo en personas mayores de dos años de edad con epilepsia resistente a fármacos con Síndrome de Lennox-Gastaut, Síndrome de Dravet y Complejo Esclerosis Tuberosa al mediano plazo. Mientras que con evidencia de baja a moderada certeza no se observaron mejoras en la calidad de vida o reducción total de las convulsiones para esta comparación en la población y seguimiento mencionados. Para los eventos adversos evaluados, existe evidencia de moderada certeza que muestra que el agregado de cannabidiol probablemente aumente los eventos adversos totales, gastrointestinales, eventos que llevan a la suspensión del tratamiento y como también serios respecto a agregado de placebo en la población y seguimiento mencionados. El precio de venta al público de las presentaciones de cannabidiol disponible en Argentina son superiores al de sus comparadores, resultando el impacto presupuestario de su incorporación en un desembolso adicional anual que superaría el umbral de alto impacto presupuestario para nuestro sistema de salud en la población evaluada. Las recomendaciones y políticas de cobertura identificadas mayormente de países de altos ingresos recomiendan el empleo de esta tecnología como una opción en epilepsia resistente a fármacos con Síndrome de Lennox-Gastaut y Síndrome de Dravet. Las políticas de cobertura identificadas que dan cobertura son muy precisas en cuanto a los síndromes, grupos etarios y número de medicamentos anticrisis previos, como también los criterios de suspensión, para poder acceder al cannabidiol. Aunque, los países de la región identificados no lo aprueban o no lo mencionan, Argentina cuenta con el Programa Nacional de Investigación sobre los Usos Medicinales de Cannabis en el Ministerio de Salud de la Nación que brinda cobertura para la tecnología en las poblaciones evaluadas.

Estimulación del nervio vago para epilepsia resistente / Vagus nerve stimulation for resistant epilepsy

CONTEXTO: La epilepsia constituye un trastorno neurológico crónico caracterizado por la afectación paroxística y repetida de la actividad eléctrica cerebral. Se estima que el 1% de la población general presenta epilepsia, y que aproximadamente el 70% de estos pacientes permanecen sin convulsiones utilizando solamente medicación antiepiléptica.La epilepsia resistente (ER), previamente llamada refractaria, afecta aproximadamente a una cuarta parte de los pacientes con epilepsia. La Liga internacional contra la Epilepsia (ILAE, su sigla del inglês International League Against Epilepsy) la define como aquella en la cual se ha producido el fracasso a dos fármacos antiepilépticos (FAE), en monoterapia o en combinación, tolerados, apropriadamente elegidos y empleados de forma adecuada, para conseguir la "ausencia mantenida de crisis". Se considera ausencia mantenida de crisis un periodo de un año o, en caso de crisis muy esporádicas, un periodo de al menos el triple al mayor intervalo intercrisis pre tratamiento, escogiéndose el que sea mayor de ellos.3 Como consecuencia del mal control de las crisis, pacientes con ER tienen aumentado el riesgo de muerte prematura, traumatismos y/o alteraciones psicosociales, así como una calidad de vida reducida. Aunque la epilepsia refractaria pudiera remitir temporalmente em aproximadamente un 4% de los casos, la reaparición de las crisis epilépticas es frecuente. TECNOLOGÍA: El estimulador del nervio vago (ENV) es un dispositivo, similar a un marcapasos, que se implanta debajo de la piel del tórax alrededor del nervio vago emitiendo de forma periódica un estímulo y asciende siguiendo el trayecto de susfibras aferentes. El nervio vago tiene un 80 % de fibras aferentes que proyectan hacia el tronco cerebral y el encéfalo, con múltiples conexiones corticales. El otro 20 % son fibras eferentes e inervan, entre otras, a la musculatura de laringe y faringe, lo que condiciona la mayoría de efectossecundarios. El ENV se implanta en el nervio vago izquierdo para evitar la mayor influencia del vago derecho sobre el ritmo cardiaco. Al programar el dispositivo, se puede variar la frecuencia, intensidad y duración de la estimulación, permitiendo además inducir una estimulación extra con el imán externo aplicándolo sobre el generador. La batería tiene una duración aproximada entre 3 a 8 años y se puede reemplazar con anestesia local. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de estimulación del nervio vago para pacientes con epilepsia resistente al tratamiento farmacológico no plausible de tratamento quirúrgico. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron una RS, dos ECAs, un estudio de cohorte, cuatro GPC, tres evaluaciones económicas, y 13 informes de políticas de cobertura de tecnología para indicación. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad muestra que la estimulación del nervio vago produce un beneficio neto mayor porque reduce en más del 50% la cantidad de crisis epilépticas en aproximadamente la mitad de los adultos y niños con epilepsia resistente. Asimismo, mejora la puntuación en la escala de depresión. La estimulación del nervio vago puede reducir también la tasa de muerte súbita inesperada en la epilepsia. No se reportaron efectos adversos graves. Las guías de práctica clínica reveladas recomiendan la estimulación del nervio vago para adultos y niños con epilepsia resistente que no tienen indicación de resección quirúrgica. La mayoría de los financiadores relevados brindan cobertura a esta tecnología y en Argentina es plausible de reintegro en mayores de 12 años. Las evaluaciones económicas relevadas indican que es una tecnología costo efectiva, pero depende del umbral de cada país para su incorporación. No se encontraron estudios locales de costo-efectividad, por lo que esta dimensión al momento es incierta.

Canabidiol 200mg/ml para o tratamento de crianças e adolescentes com epilepsia refratária a medicamentos antiepilépticos / Cannabidiol 200mg/ml for the treatment of children and adolescents with epilepsy refractory to antiepileptic drugs

INTRODUÇÃO: Crianças e adolescentes com epilepsia enfrentam importantes impactos em qualidade de vida devido a interferência em atividades da vida diária e estigma social, além dos eventos adversos provocados pelos medicamentos antiepilépticos. O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Epilepsia (2018) inclui os medicamentos: valproato de sódio, carbamazepina, clobazam, clonazepam, etossuximida, fenitoína, fenobarbital, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, primidona, topiramato e vigabatrina. Entretanto, cerca de 30% dos pacientes são considerados refratários aos medicamentos, quando permanecem apresentando crises epilépticas apesar do uso de pelo menos dois antiepilépticos, tanto em monoterapia como em combinação. Nesses casos, as alternativas disponíveis são o tratamento cirúrgico ou estimulação elétrica do nervo vago. Outras opções têm sido buscadas por pacientes, famílias e profissionais de saúde, destacando-se o uso medicinal da cannabis. TECNOLOGIA: Canabidiol. PERGUNTA: O canabidiol é eficaz, efetivo e seguro no tratamento de crianças e adolescentes com epilepsia refratária a medicamentos antiepilépticos? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: A evidência disponível de eficácia, efetividade e segurança do canabidiol em crianças e adolescentes com epilepsia refratária a medicamentos antiepilépticos é baseada em três ensaios clínicos randomizados (ECR), controlados por placebo, e suas extensões abertas, que incluíram pacientes com síndromes específicas de epilepsia refratária: Síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) e Síndrome de Dravet (SD). Também foram identificados seis estudos observacionais sem grupo controle e uma revisão sistemática com meta-análise dos resultados dos ECR. Ao todo foram incluídos 1.487 pacientes, e acompanhamento entre 12 e 144 semanas. Observou-se benefício estatístico em qualidade de vida (QOFCE) após três meses de tratamento com canabidiol (diferença entre médias=8,12; desvio padrão=9,85; p< 0,001; n=48) e redução de cerca de 50% na frequência de crises epilépticas totais por até 2 anos. Nesse período, entre 40% e 60% dos pacientes atingem pelo menos 50% de redução na frequência de crises epilépticas totais e cerca de 30% dos pacientes atingem pelo menos 75% de redução. Menos de 10% dos pacientes chegam a ficar sem crises epilépticas. Foram relatados 22 óbitos entre os pacientes tratados por até 3 anos. Acima de 80% dos pacientes relatam eventos adversos ao longo de 3 anos de acompanhamento, sendo os mais comuns: sonolência, redução de apetite, diarreia, vômito e perda de peso. Entre 20% e 40% dos pacientes apresentaram eventos adversos graves nesse período, sendo o mais comum o estado de mal epiléptico. A perda de seguimento mostrou-se progressiva ao longo do acompanhamento, sendo de até 10% nos primeiros 6 meses, 24% em 2 anos e chegando a 65% em 3 anos. Cerca de 10% dos casos de interrupção do tratamento ocorrem devido a eventos adversos. A certeza da evidência foi considerada entre moderada e muito baixa a depender do desfecho. As penalizações ocorreram devido a evidência indireta (população e intervenção), risco de viés (no caso dos estudos observacionais sem grupo controle) e imprecisão. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O uso de canabidiol como terapia adjuvante nas síndromes de Lennox-Gastaut e de Dravet resulta em benefício clínico aos pacientes, mediante incremento de gastos quando considerados parâmetros médios, resultando em RCEI de R$ 1,6 mil por crise evitada e de R$ 3,6 milhões por QALY ganho. Os valores foram considerados bastante elevados, considerando o baixo custo estimado para o tratamento da crise epiléptica ou ainda valores de limiar usualmente adotados para QALY (0,7 a 3 PIB per capita). Além disso, quando considerada incerteza, o benefício clínico não é confirmado tanto para crises evitadas, quanto para QALY ganho. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A partir da proposta de preço apresentada pela empresa Prati-Donaduzzi, de R$ 1.850,41 por unidade com incidência tributária ou R$ 1.497,42 sem incidência tributária, estimou-se um custo anual médio do tratamento de R$ 74.865 e R$ 60.584, respectivamente, por paciente. O impacto orçamentário foi estimado para pacientes com as Síndromes de Lennox-Gastaut e Dravet, com idade entre 2 e 17 anos, no âmbito do SUS, considerando apenas os custos diretos com a aquisição da tecnologia, em horizonte temporal de cinco anos (2021 a 2025). A população foi estimada a partir de demanda aferida, aplicando-se crescimento linear de 2% ao ano e restringindo-se a 30% a proporção de pacientes com resposta inadequada ou insuficiente aos medicamentos antiepilépticos disponíveis. A dose de canabidiol foi fixada em 20mg/kg/dia, com cálculo de peso baseado no percentil 50 das curvas de crescimento da OMS. Para o preço com impostos, estimou-se que para atender toda a população elegível, formada por cerca de 1.000 pacientes ao ano, o impacto orçamentário anual seria em torno de R$ 80 milhões, com R$ 416.358.156 acumulados em cinco anos. Com taxas de difusão chegando a 50% e 85% no quinto ano após a incorporação, o impacto acumulado seria de R$ 126.556.164 e R$ 231.470.061, respectivamente. Para o preço sem impostos, o impacto orçamentário anual para toda a população elegível seria de até R$ 70 milhões, com R$ 336.932.371 acumulados em cinco anos. O impacto orçamentário com as menores taxas de difusão foi estimado em R$ 102.413.914 com difusão mais lenta (até 50%) e R$ 187.314.108 com difusão intermediária (até 85%). MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificados dois medicamentos potenciais para o tratamento de crianças e adolescentes com epilepsia refratária, em fase 3 ou 4 de pesquisa clínica: rituximabe e vatiquinona. Os medicamentos identificados não possuem registro na Anvisa, FDA ou EMA para essa indicação. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Crianças e adolescentes com epilepsia refratária a medicamentos antiepilépticos correspondem a uma grande parcela de pacientes, com importante carga de doença. A evidência de melhor qualidade disponível inclui apenas pacientes com Síndrome de Lennox-Gastaut e Síndrome de Dravet, nos quais observou-se benefício em redução na frequência de crises epilépticas, com gastos incrementais para o SUS de R$ 1,6 mil por crise evitada. A partir do impacto orçamentário estimado apenas para essas síndromes, espera-se gasto anual de até R$ 80 milhões. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário consideraram que as evidências disponíveis incluíram poucos pacientes e apresentaram benefício clínico questionável e aumento importante de eventos adversos e descontinuação do tratamento, com resultados de custo-efetividade e impacto orçamentário elevados. Assim, os membros do Plenário deliberaram que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar não favorável à incorporação no SUS do Canabidiol Prati-Donaduzzi 200mg/ml para tratamento de crianças e adolescentes com epilepsias refratárias aos tratamentos convencionais. Consulta pública: A Consulta Pública nº 12/2021 foi realizada entre os dias 23/02/2021 e 15/03/2021, e posteriormente reaberta entre os dias 22/03/2021 e 31/03/2021. Ao todo, foram recebidas 4.661 contribuições, sendo 779 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 3.882 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Não foram apresentadas contribuições de empresas produtoras da tecnologia avaliada. As evidências científicas apresentadas não alteraram o corpo de evidências já analisado no relatório. Observou-se receptividade positiva à disponibilização pelo SUS de produtos à base de cannabis, mas não como canabidiol isolado e comercializado exclusivamente por uma única indústria farmacêutica. As contribuições foram ao encontro das argumentações apresentadas na recomendação preliminar, a qual foi mantida. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 97ª Reunião Ordinária, no dia 06 de maio de 2021, deliberou por unanimidade recomendar a não incorporação do canabidiol para crianças e adolescentes com epilepsia refratária a medicamentos antiepilépticos no SUS, sem prejuízo a novas solicitações de incorporação futuras. Os membros da Conitec consideraram que não há evidências suficientes para justificar a incorporação de um produto de cannabis específico, considerando: a) grande variabilidade de apresentação dos produtos de cannabis; b) não comprovação de intercambialidade ou equivalência entre os produtos disponíveis e os que foram utilizados nos estudos clínicos; c) incertezas quanto a eficácia e magnitude do efeito dos produtos de cannabis para a indicação proposta; d) incertezas quanto a custo-efetividade e impacto orçamentário, com potencial de expansão da utilização para indicações além da população-alvo avaliada; e) relato de representante de pacientes com a condição clínica específica, indicando coerência com os eventos adversos identificados na literatura científica; e f) contribuições à consulta pública com entendimento ao encontro das argumentações apresentadas na recomendação preliminar. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 616/2021. DECISÃO: não incorporar o canabidiol para tratamento de crianças e adolescentes com epilepsias refratárias aos tratamentos convencionais, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme Portaria nº 25, publicada no Diário Oficial da União nº 103, Seção 1, página 118, em 2 de junho de 2021.(AU)

Eficacia y seguridad del dispositivo estimulador del nervio vago para pacientes con epilepsia refractaria multifocal candidatos a cirugía de epilepsia / Efficacy and safety of the vagus nerve stimulator device for patients with multifocal refractory epilepsy candidates for surgery. epilepsy

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas. a. Cuadro clínico La epilepsia es una de las principales enfermedades neurológicas crónicas y no transmisibles, que consiste en una alteración de la función de las neuronas de la corteza cerebral. Epilepsia refractaria (ER) es aquella con fracaso a dos fármacos antiepilépticos, en monoterapia o combinación, tolerados, apropiadamente elegidos y empleados para conseguir la ausencia mantenida de crisis epilépticas. La cirugía resectiva de epilepsia, es la mejor alternativa para lograr la ausencia de crisis hasta en 80% de pacientes con epilepsia temporal farmacorresistente. Sin embargo, existen nuevas opciones de manejo como la neuroestimulación donde se encuentra la técnica de estimulación del nervio vago (ENV). b. Tecnología sanitaria La estimulación del nervio vago (ENV) es un procedimiento en el que se realiza una incisión en el lado izquierdo del cuello y se encuentra al nervio entre la arteria carótida común y la vena yugular interna, donde se ancla el dispositivo helicoidal y se posicionan los electrodos, los cuales deben colocarse en la zona inferior a las ramas cardiacas del nervio vago para evitar los efectos adversos cardiovasculares. Los mecanismos por los cuales la ENV causa cambios neuroquímicos y previene las convulsiones aún no son del todo conocidos, aunque la evidencia sugiere que el nervio vago juega un rol en las convulsiones, en las regiones susceptibles a alta excitabilidad. Estas regiones incluyen al Sistema límbico, el tálamo, las proyecciones tálamo-cortical. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad, así como documentos relacionados a la decisión de cobertura del dispositivo estimulador del nervio vago para pacientes con epilepsia refractaria multifocal candidatos a cirugía de epilepsia. METODOLOGÍA Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas: MEDLINE, LILACS, COCHRANE, así como en buscadores genéricos de Internet incluyendo Google Scholar y TRIPDATABASE. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por las principales instituciones internacionales de neurología, y agencias de tecnologías sanitarias que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC). RESULTADOS Se seleccionaron una revisión panorámica, una revisión sistemática de estudios observacionales, siete GPC y cinco ETS. No se encontraron evaluaciones económicas de la región. Una RS panorámica (2018) evaluó las opciones de neuroestimulación para ER. En al que se incluyeron 9 RS, 31 estudios prospectivos y 17 estudios de registro cuya búsqueda culminó en diciembre del 2017. Para los objetivos del presente documento, se describirán solamente los estudios concernientes a la ENV. En la evaluación de eficacia se toma en cuenta un metaanálisis (3 ECAs en adultos, 1 ECA en niños). En la población adulta, se encontró que los pacientes tratados con ENV (dosis terapéutica) lograron al menos un 50% de reducción en la frecuencia de convulsiones que los pacientes tratados con dosis sub-terapéutica odds ratio (OR) de 1.95 [95% intervalo de confianza (IC): 1.16­3.27]. Otros 2 ECA revisados reportaron disminución significativa de la frecuencia de convulsiones en el grupo con dosis terapéutica, en comparación al grupo de dosis subterapéutica. En el grupo de niños no se pudo demostrar la efectividad de la ENV, con un estudio de baja calidad de evidencia. Otra RS incluida en este documento demostró una disminución del 50% de frecuencias de convulsiones a favor del uso de dosis terapéutica a comparación de dosis sub-terapéuticas OR de 1.73 (95% IC: 1.13­2.64). El mismo estudio evaluó la seguridad de ENV estimando el riesgo relativo (RR) de los eventos adversos en ambos grupos comparados; basado en 3 ECAs se encontraron un RR de 2.17 (99% IC: 1.47­3.17) para alteración de la voz o ronquera y un RR de 1.09 (99% IC: 0.74­ 1.62) para tos, ambos con moderada calidad de evidencia. Otros 2 ECA mostraron RR de 2.45 (99% IC: 1.07­5.60) para disnea y un RR de 1.01 (99% IC: 0.60­1.68) y 0.78 (99% CI: 0.39­1.53) para dolor y parestesias, respectivamente. Otro ECA incluido demostró un efecto no estadísticamente significativo para el grupo ENV en comparación al grupo con dosis sub-terapéuticas. Una RS (2019) incluyó 26 estudios (reportes de casos y series de casos) con un total de 45 pacientes para evaluar la ENV en ER. La búsqueda incluyó estudios hasta el año 2019. El implante agudo de la ENV estuvo asociado con cese de estatus epiléptico refractario y super refractario en 74% (28/38) de los casos agudos, no hubo cese de episodio en 18% (7/38). En 3 casos, sólo los resultados a largo plazo se reportaron y la asociación entre implante agudo de ENV y cese del episodio no estuvo definido. Resultados positivos (cese de los episodios después del implante de ENV, sin reporte de muerte o reducción significativa: 50% en el tipo de convulsión más debilitante o desaparición de convulsiones/ no recurrencia) se reportaron en 82% (31/38) de los casos. La duración del estatus epiléptico refractario y super refractario pre y post colocación de ENV fue reportado en 34% (13/38) y 50% (19/38) de los casos respectivamente. La duración media de los episodios antes del implante de ENV fue 18 días (rango de 3-1680 días) y una duración media post implante de ENV de 8 días (3-84 días). No se reportaron eventos adversos en todos los estudios incluidos. Siete GPC (Colombia 2019, España 2016, Perú 2015) mencionan a la tecnología dentro de las opciones para manejo de ER sin mencionar una tecnología por sobre otra. Otras GPC (Perú 2016, Chile 2014, Reino Unido 2012) la mencionan como opción en ER como alternativa paliativa para pacientes no candidatos a cirugía. Una GPC (EEUU 2013) recomienda ENV como una opción de manejo de población pediátrica. Una ETS (EEUU 2020, Perú 2017, Canadá 2013 y Reino Unido 2011) recomiendan el uso de ENV para ER, considerándola dentro de sus políticas de cobertura. Otra ETS (Perú 2019) para población pediátrica menciona que la evidencia es escasa, pero recomienda el uso de ENV como una alternativa terapêutica. CONCLUSIONES: La evidencia con respecto a ENV para ER es abundante. Basado en ECAs y estudios observacionales se puede demostrar que la ENV disminuye la frecuencia de convulsiones comparado con dosis sub-terapeúticas y además demuestra adecuada seguridad. No se ha identificado ECAs que comparen a la tecnología con otra opción para el manejo de ER directamente. Los documentos de ETS y GPC identificados coinciden en recomendar la tecnología y considerarla dentro de sus políticas de cobertura para el manejo de ER ya sea en uso paliativo en población no candidata a cirugía o como otra opción de tratamiento en candidatos a cirugía.

Le régime cétogène dans le traitement de l'épilepsie réfractaire / The ketogenic diet in the treatment of refractory epilepsy

INTRODUCTION: L'épilepsie se définit comme un trouble cérébral caractérisé par une prédisposition durable à générer des crises épileptiques, lesquelles se manifestent par la présence transitoire de signes et/ou symptômes dus à une activité neuronale excessive ou synchrone anormale dans le cerveau. Les deux tiers des personnes épileptiques peuvent contrôler les crises en utilisant une médication anticonvulsive. Ceux pour qui deux médicaments ne réussissent pas à contrôler les crises ont une épilepsie dite réfractaire ou pharmacorésistante et doivent se tourner vers d'autres options thérapeutiques comme la chirurgie, la neuromodulation ou la thérapie nutritionnelle cétogène. Cette dernière consiste en un régime riche en lipides, adéquat en protéines et faible en glucides, dont la version originale classique a été développée il y a un siècle pour traiter l'épilepsie, mais dont diverses variantes (p. ex. le régime Atkins modifié ou le régime aux triglycérides à chaînes moyennes) ont été élaborées par la suite afin d'en améliorer la palatabilité, la tolérance et l'acceptabilité. En effet, le régime cétogène nécessite un suivi médical serré parce qu'il n'est pas sans effets indésirables, mais également un suivi par un nutritionniste, car la préparation des repas est complexe et laborieuse. Quelques formules cétogènes sont disponibles commercialement au Canada et ailleurs dans le monde. Avec leurs ratios « lipides : non-lipides ¼ prédéterminés, elles facilitent l'alimentation par un régime cétogène, notamment chez les bébés et les personnes nourris par voie parentérale, améliorant ainsi l'innocuité et l'observance du régime. MÉTHODOLOGIE CONFORMÉMENT: aux normes de l'INESSS, une RS a été réalisée dans le but d'obtenir un portrait plus juste de l'efficacité, de l'innocuité et de l'adhésion associées au régime cétogène en comparaison du traitement habituel sans régime particulier. Comme la demande concerne des formules commerciales ayant des ratios lipides : non-lipides de 4:1 et 3:1 typiques du régime cétogène classique, des données sur celui-ci comparées à celles d'autres variantes du régime ont également été recensées. À cela s'est ajoutée une RS des lignes directrices et recommandations de bonnes pratiques cliniques. La recherche de littérature scientifique a été effectuée dans les bases de données MEDLINE (Ovid), Embase (Ovid) et Evidence-Based Medical Reviews (Ovid), couvrant la période allant de la date de création des bases de données jusqu'en octobre 2019. La bibliographie des articles sélectionnés a été consultée pour y repérer davantage de publications pertinentes. RÉSULTATS: L'analyse des données scientifiques a révélé qu'un régime cétogène utilisé en complément au traitement antiépileptique diminue davantage la fréquence et la sévérité des crises épileptiques que ne le font les soins habituels sans régime particulier, tant chez la population pédiatrique que la population adulte. Cependant, les résultats des études comparant le régime cétogène classique à d'autres variantes sont mitigés et ne permettent pas de se prononcer sur l'efficacité de celui-ci comparativement à un régime moins strict comme le régime Atkins modifié et le régime avec triglycérides à chaînes moyennes (TCM), les trois régimes étant tous efficaces pour réduire la fréquence des crises. Par ailleurs, les données disponibles ne semblent pas indiquer une efficacité supérieure du régime cétogène classique 4:1 par rapport à des ratios lipides : non-lipides plus faibles. Quant à l'efficacité des formules cétogènes commerciales, il n'existe pas suffisamment d'études permettant de faire une comparaison avec celle des autres régimes cétogènes. CONCLUSIONS: Les travaux réalisés ont mis en perspective les données d'efficacité et d'innocuité concernant le régime cétogène dans un contexte de traitement de l'épilepsie réfractaire ainsi que le caractère déterminant du niveau d'observance et de persistance du régime pour en retirer les bénéfices cliniques. Bien que les données actuelles ne permettent pas de se prononcer sur la supériorité de l'une ou l'autre des variantes du régime cétogène, l'analyse effectuée confirme les bénéfices de ce type de régime, en complément du traitement pharmacologique, dans la réduction des fréquences des crises comparativement à une alimentation standard. Outre les limites méthodologiques des études cliniques, la diversité dans la composition du régime cétogène utilisé dans les essais de même que la multitude de types de crises et symptômes épileptiques étudiés génèrent un niveau d'hétérogénéité considérable, ce qui a freiné la réalisation de métaanalyses. Néanmoins, cet état des connaissances a permis d'éclairer le Comité scientifique permanent de l'évaluation des médicaments aux fins d'inscription de l'INESSS quant à la valeur du régime cétogène dans cette pathologie, et ce, afin de lui permettre de faire des recommandations au ministre au regard de l'inscription de formules nutritives conformes à ce régime.

Dispositivo estimulador del nervio vago para epilepsia refractaria / Vague nervio stimulating device for refractory epilepsy

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Instituto Nacional de Salud del Niño-Breña. a. Cuadro clínico: La epilepsia es uno de los trastornos neurológicos más comunes en el mundo, que se caracteriza por la presencia de actividad eléctrica anormal en la corteza cerebral. Se manifiesta con ataques repentinos de convulsiones o pérdida del conocimiento. La epilepsia refractaria (ER) ocurre cuando episodios convulsivos persisten a pesar del tratamiento antiepiléptico (30-40% de las epilepsias). Una de las alternativas para su tratamiento es la usar combinaciones de antiepilépticos como segunda línea de tratamiento; otras alternativas son los tratamientos no farmacológicos como cirugía (por ejemplo, cirugía de resección del lóbulo temporal, callostomías, hemiferectomías), neuroestimulación (nervio vago, cerebral profunda, de respuesta) y dieta cetogénica, entre otros. b. Tecnología sanitaria: La estimulación del nervio vago (ENV) es una forma de terapia de neuroestimulación, principalmente indicada para la ER. El mecanismo exacto por el cual ENV modula las convulsiones no se conoce. La técnica estándar consiste en un generador implantado en la pared torácica anterior que administra estímulos eléctricos intermitentes al cerebro a través de un electrodo bipolar enrollado alrededor del nervio vago izquierdo en el cuello. Existe además de la técnica estándar (quirúrgica), una técnica transcutánea donde la estimulación se origina desde un dispositivo que se coloca cerca de la zona de la oreja. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad, así como documentos relacionados a la decisión de cobertura de la estimulación del nervio vago para epilepsia refractaria. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática en las principales bases de datos bibliográficas: Medline (PubMed), LILACS, y COCHRANE, así como en buscadores genéricos de Internet incluyendo Google Scholar y TRIPDATABASE. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por las principales instituciones internacionales de neurología y agencias de tecnologías sanitarias que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC). RESULTADOS: Se seleccionaron dos RS que incluían un ECA, tres GPC y tres ETS. En el año 2015, se publica una RS Cochrane con el objetivo de determinar los efectos sobre las convulsiones en pacientes con ENV comparado con otras terapias de estimulación o no estimulación. La búsqueda finalizó en febrero del 2015. En este documento, sólo se incluye un ECA (2012) en población pediátrica que compara ENV de alta frecuencia frente a ENV de baja frecuencia (a dosis subóptima). Dicho ECA incluyó 41 niños (edad promedio a la implantación: 11 años 2 meses), y evaluó durante 12 semanas (fase 1) la frecuencia y la gravedad de las convulsiones utilizando diarios de convulsiones y la Escala de Gravedad de Convulsiones de Chalfont (NHS3) luego de lo cual los pacientes entraron en una fase 2 controlada activa ciega de 20 semanas (N=21 ENV alta frecuencia vs N=20 ENV baja frecuencia). Finalmente, todos los pacientes recibieron una estimulación de alta frecuencia (fase 3). Al final de la fase 2, 16% de pacientes en el grupo de estimulación alta y 21% en el grupo de estimulación baja redujeron más de 50% el número de convulsiones comparadas con la línea de base, siendo esta diferencia no significativa entre los dos grupos. CONCLUSIONES: -La evidencia con respecto a ENV es escasa, derivada básicamente de un ECA que evalúa ENV con técnica estándar. Si bien no se evidencia un beneficio comparando ENV de alta frente a baja frecuencia, se identifican beneficios en la disminución de la frecuencia de convulsiones con su uso frente al basal. No se encuentra evidencia comparativa de ENV frente a otros comparadores. Las GPC y ETS identificadas coinciden en recomendar el uso de ENV como una terapia alternativa en pacientes pediátricos con ER a pesar de la limitada evidencia sobre la tecnología. -No se encontró ningún documento con respecto al uso de ENV transcutáneo en ER.

Estimulação elétrica do nervo vago na terapia adjuvante ao tratamento farmacológico em crianças e adultos com epilepsia focal ou generalizada refratária a pelo menos dois esquemas com medicamentos anticonvulsivantes para epilepsia / Electrical stimulation of the vagus nerve in adjuvant therapy to pharmacological treatment in children and adults with focal or generalized epilepsy refractory to at least two regimens with anticonvulsant drugs for epilepsy

CONTEXTO: A epilepsia é uma desordem crônica neurológica prevalente, caracterizada por sinais e sintomas característicos (crises convulsivas) associados a descargas elétricas cerebrais anormais. O tratamento da epilepsia geralmente inclui o uso contínuo em longo prazo de medicamentos com efeito anticonvulsivante. Atualmente, os tratamentos disponíveis no SUS são aqueles preconizados pelo Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) de epilepsia. TECNOLOGIA: Estimulação elétrica do nervo vago com dispositivo implantável. PERGUNTA: A estimulação do nervo vago (ENV) com dispositivo implantável como terapia adjuvante ao tratamento farmacológico, em crianças e adultos com epilepsia focal ou generalizada refratária, a pelo menos dois esquemas com medicamentos anticonvulsivantes é eficaz e seguro, quando comparado à terapia padrão (conforme preconizado no PCDT de epilepsia)? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A ENV é eficaz na redução de crises convulsivas em adultos e adolescentes com mais de 12 anos portadores de epilepsia parcial refratária, levando a redução de pelo menos 50% das crises em cerca de 30% dos casos. Ausência total de crises é obtida em menos de 10% dos casos. O benefício absoluto (diferença entre o grupo tratado com alta estimulação e o grupo com baixa estimulação) é de cerca de 15%, para redução de 50% de crises ou mais. Para os desfechos selecionados de eficácia e segurança, a qualidade geral da evidência é moderada em adultos e baixa em crianças. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Dependendo da taxa de difusão da tecnologia a estimativa de impacto orçamentário varia entre aproximadamente R$ 65 milhões e R$ 262 milhões no primeiro ano e entre R$ 371 milhões e R$ 1,5 bilhão ao longo dos próximos 5 anos. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: De acordo com o exposto, a CONITEC em sua 60ª reunião, nos dias 04 e 05 de outubro de 2017, recomendou preliminarmente a não incorporação no SUS da estimulação do nervo vago com dispositivo implantável para tratamento de pacientes com epilepsia focal ou generalizada refratária a pelo menos dois esquemas de medicamentos anticonvulsivantes e não candidatos ao tratamento cirúrgico. A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 12 contribuições técnico-científicas e 40 contribuições de experiência ou opinião, sendo 100% discordantes ou parcialmente discordantes da recomendação preliminar da CONITEC em ambos os formulários. Os argumentos foram convergentes e se basearam principalmente na necessidade de tratamento para pacientes refratários a dois ou mais medicamentos, ou inelegíveis à cirurgia ressectiva. A maioria das contribuições técnico-científicas foram realizadas por profissionais de saúde. As contribuições de experiência ou opinião foram realizadas principalmente por profissionais de saúde, familiares, amigos ou cuidadores e por pacientes que relataram experiência com a ENV e descreveram a redução na frequência das crises epilépticas como efeito positivo. As contribuições relataram também experiência com os FAEs utilizados para o tratamento da doença, cujos eventos adversos foram apontados como efeitos negativos, apesar também terem sido apontados alguns efeitos positivos dos mesmos. A CONITEC solicitou ao grupo elaborador do PCDT de epilepsia os critérios de elegibilidade para uso de tratamento por estimulação do nervo vago em pacientes com epilepsia refratária, que foram apresentados na 64ª reunião em 07/03/2018. O plenário da CONITEC entendeu que houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial e recomendou a incorporação da estimulação do nervo vago para o tratamento da epilepsia refratária aos medicamentos e com contraindicação à cirurgia, em centros habilitados em neurocirurgia, devendo o procedimento incluir-se na relação CNRAC. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 337/2018. RECOMENDAÇÃO FINAL: A estimulação elétrica do nervo vago também esteve em avaliação devido à solicitação por incorporação pela empresa fabricante do dispositivo gerador de pulso, para terapia adjuvante em pacientes pediátricos com epilepsia resistente a medicamentos, sem indicação para cirurgia ressectiva de epilepsia. A deliberação final da solicitação feita pela empresa ocorreu na 66ª reunião ordinária em 10 de maio de 2018, onde os membros da CONITEC deliberaram por unanimidade recomendar a criação de um procedimento para estimulação elétrica do nervo vago para terapia adjuvante em pacientes com epilepsia resistente a medicamentos, sem indicação para cirurgia ressectiva de epilepsia, em Centros e Unidades Habilitados conforme Protocolo de Uso. DECISÃO: Incorporar o procedimento para estimulação elétrica do nervo vago para terapia adjuvante em pacientes com epilepsia resistente a medicamentos, sem indicação para cirurgia ressectiva de epilepsia no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, dada pela Portaria nº 24 de 11 de setembro de 2018, publicada no DOU de 12/09/2018. A portaria de incorporação contemplou as duas indicações solicitadas.

Dieta cetogénica en epilepsia refractaria / Ketogenic diet in refractory epilepsy

CONTEXTO CLÍNICO: La epilepsia constituye un trastorno neurológico crónico caracterizado por la afectación paroxística y repetida de la actividad eléctrica cerebral. La proporción estimada de la población general con epilepsia activa (con convulsiones continuas o necesidad de tratamiento) oscila entre 4 y 10 cada 1.000 personas. Sin embargo, algunos estudios realizados en países de bajos y medianos ingresos sugieren una proporción mayor, entre 7 y 14 cada 1.000 personas.1 Un documento de la Liga Internacional Contra la Epilepsia (ILAE, su sigla del inglés International League Against Epilepsy) afirma que el conocimiento actual es insuficiente para determinar una clasificación científica de las epilepsias, y propone una sistematización de las mismas, permitiendo mayor flexibilidad.2 Si bien en muchos casos se enumeran las epilepsias según la edad de inicio, este abordaje permite que sean organizadas por el parámetro de elección, como tipo de convulsión, registro electroencefalográfico o marcadores en imágenes. Esta sistematización incluye dos dominios: los síndromes electro-clínicos y la etiología. TECNOLOGÍA: La dieta cetogénica (DC) es una dieta alta en grasa, adecuada en proteínas (1 gramo / kg) y muy baja en hidratos de carbono, que produce cambios metabólicos a menudo asociados con el estado de inanición, ya que este tipo de estado ha demostrado asociación con disminución en las convulsiones. Se consideran que los mecanismos por los cuales actúa la dieta cetogénica son multifactoriales. La cetosis es un estado metabólico en el que el cuerpo utiliza cuerpos cetónicos, producidos a partir de la descomposición de los ácidos grasos en el hígado, en lugar de los carbohidratos como fuente principal de energía.3 El KD clásico (cKD) tiene una proporción de grasa a carbohidrato más proteína de Los principales eventos adversos asociados a la dieta cetogénica son el síndrome gastrointestinal, pérdida de peso, el aumento de ácidos grasos de bajo peso molecular, trigliceridemia y en casos más graves se pueden producir alteraciones en el funcionamiento renal. Se desconocen las consecuencias a largo plazo de la dieta cetogénica. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de la dieta cetogénica en pacientes con epilepsia refractaria. MÉTODOS; Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron un ECA, cuatro RS, un estudio de serie de casos, cinco GPC y un informe de políticas de cobertura sobre dieta cetogénica en epilepsia refractaria. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad sugiere que en pacientes con epilepsia refractaria, el mantenimiento de una dieta cetogénica agregada a los cuidados habituales podría disminuir la frecuencia de los episodios convulsivos. La mayoría de las guías de práctica clínica que han sido relevadas consideran la dieta cetogénica como una alternativa de tratamiento en niños y adolescentes con epilepsia refractaria. No se encontraron políticas de cobertura de financiadores de salud tanto públicos como privados que mencionen explícitamente la cobertura de esta dieta. Un financiador privado de los Estados Unidos otorga cobertura a la hospitalización previa al inicio de la dieta cetogénica. No se hallaron estudios económicos que evalúen la costo-efectividad de la dieta cetogénica en epilepsia refractaria.

Evaluación de tecnología sanitaria: eficacia y seguridad del uso del dispositivo estimulador del nervio vago / Health technology evaluation: effectiveness and safety of the use of the vagus nerve stimulator device

INTRODUCCIÓN : La Epilepsia es un trastorno neurológico de tendencia crónica que afecta a adultos y niños. Alrededor del 70-80% de los pacientes presentan remisión completa y mejora con los fármacos antiepilépticos simples o combinados, sin embargo, un grupo del 20-30% se muestra resistente a la medicación, estos pacientes son denominados pacientes fármaco resistente o pacientes con epilepsia refractaria. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de la evidencia científica con respecto a la seguridad y eficacia del dispositivo denominado Estimulador del Nervio Vago (ENV) usado en pacientes con epilepsia fármaco resistente que no son tributarios de tratamiento quirúrgico por lesión cerebral focal. Se realizó una búsqueda en las bases de datos: Pubmed, Tripdatabase, Science Direct, Embase, EBSCO; además, de la información proporcionada por grupos internacionales o agencias internacionales de que realizan revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The Cochrane Library, el Instituto Nacional de Salud y Excelencia en Cuidado (NICE), The National Guideline Clearinhouse (NGC), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Finalmente, se hizo una búsqueda en www.clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos aún en elaboración o que no hayan sido publicados. RESULTADOS: Luego de la búsqueda realizada se encontró evidencia científica que evaluaron la eficacia y seguridad del dispositivo ENV para pacientes con epilepsia fármaco resistente que no son tributarios de tratamiento quirúrgico por lesión cerebral focal. Se encontró evidencia acerca de la eficacia y seguridad del dispositivo Estimulador del Nervio Vago (ENV) usado en pacientes con epilepsia fármaco resistente que no son tributarios de tratamiento quirúrgico por lesión cerebral focal: Guías de Práctica Clínica (GPC):02 Guía de Práctica Clínica; Revisiones Sistemáticas (RS) y Metanálisis (ME):02 seleccionadas; Evaluaciones de Tecnología Sanitaria (ETS) y Económicas:02 ETS; Estudios Experimentales: Incluidos en los estudios de revisiones sistemáticas y metanálisis; Estudios Observacionales: ninguno seleccionado; - Ensayos clínicos en proceso: ninguno. CONCLUSIÓN: En conclusión, respecto a la eficacia del dispositivo, esta evaluación determina que es eficaz y seguro en reducir las crisis epilépticas en un 50% en el 30%-50% de pacientes con la denominada epilepsia refractaria. El uso del dispositivo no disminuye la cantidad de medicamentos antiepilépticos; los pacientes de forma general, continúan usando el mismo esquema de medicación antes y después de la implantación del dispositivo. Tampoco se encuentra evidencia científica que demuestre la mejora en la calidad de vida. A pesar de estos resultados, los médicos especialistas neurólogos y neurocirujanos del Seguro Social manifiestan que el uso de este dispositivo es la última alternativa que tienen este tipo de pacientes como tratamiento paliativo para disminuir la frecuencia de convulsiones, lo que podría traducirse en una mejora indirecta de su calidad de vida. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) aprueba el uso del dispositivo estimulador del nervio vago para pacientes con epilepsia resistente a fármacos según lo establecido en el Anexo N° 01. La aprobación del uso de este dispositivo tiene una vigencia de 02 años a partir de la fecha de publicación.

Evaluación de tecnología sanitaria: eficacia y seguridad del uso del dispositivo estimulador del nervio vago / Evaluation of health technology: efficacy and safety of the use of the vagus nerve stimulator device

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente informe está referido a la evaluación de la eficacia y seguridad del dispositivo médico Estimulador del Nervio Vago (ENV) en pacientes con el diagnóstico de Epilepsia Resistente a Fármacos, solicitado por el Hospital Edgardo Rebagliati Martins. Aspectos Generales: La Epilepsia, es un transtorno neurológico de tendencia crónica que afecta a adultos y niños; en el mundo, unos 50 millones de personas padecen de epilepsia y es la causa de defunción más común de caso neurológico a nival mundial. La Epilepsia se caracteriza por convulsiones recurrentes, que pueden ser episodios de movimientos involuntários que afectan una parte del cuerpo (convulciones parciales) o a todo el cuerpo (convulciones generalizadas) que puede acompañarse de pérdida de conciencia y de control de los esfínteres. Tecnología Sanitaria de Interés: El dispositivo Estimulador del Nervio Vago es similar a un marcapaso, el cual se conecta mediante una vía al nervio que cruza por el lado izquierdo dek cuello. Este dispositivo es colocado por debajo de la clavícula, este aparato es programado para generar estímulos eléctros repetidos, a intensidades seleccionadas y regulares, que, al estimular el nervio vago, tiene como objetivo el reducir la frencuencia de crisis epilépticas. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda sistemática de la evidencia científica con respecto a la seguridad y eficacia del dispositivo denominado Estimulador del Nervio Vago (ENV) usado en pacientes con epilepsia fármaco resistente que no son tributarios de tratamiento quirúrgico por lesión cerebral focal. Se realizó una búsqueda en las bases de datos: Pubmed, Tripdatabase, Science Direct, Embase, EBSCO; además, de la información proporcionada por grupos internacionales o agencias internacionales de que realizan revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The Cochrane Library, el Instituto Nacional de Salud y Excelencia en Cuidado (NICE), The National Guideline Clearinhouse (NGC), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Finalmente, se hizouna búsqueda en www.clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos aún en elaboración o que no hayan sido publicados. RESULTADOS: Lugeo de la búsqueda realizada se encontró evidencia científica que evaluaron la eficacia y seguridad del dispositivo ENV para pacientes con epilepsia fármaco resistente que no son tributarios de tratamiento quirúrgico por lesión cerebral focal. Sinopsis de la Evidenvia: Se encontró evidencia acerca de la eficacia del dispositivo Estimulador del Nervio Vago (ENV) usado en pacientes con epilepsia fármaco resistente que no son tributarios de tratamiento quirúrgico por lesión cerebral focal: -Guías de Práctica Clínica (GPC): 02 Guías de Práctica Clínica; -Revisiones Sistemáticas (RS) y Metanálisis (ME): 02 selecionadas; -Evaluaciones de Tecnología Sanitaria (ETS) y Económicas: 02 ETS; -Estudios Experimentales: Incluidos en los estudios de revisiones sistemáticas y metanálisis; -Estudios Observacionales: ninguno seleccionado; -Ensayos clínicos en proceso: ninguno. Conclusiones: Esta evaluación de tecnología santiaria llevada a cabo por el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) ha determinado que el uso del dispositivo Estimulador del nervio vago como tratamiento adyuvante para la Epilepsia Refractaria es eficaz para la reducción de las crisis epilépticas, ya que su efecto alcanzaría en la reducción de las crisis epilépticas, ya que su efecto alcanzaría en la reducción de hasta un 50% de las crisis epilépticas en el 50% de los pacientes tratados con el dispositivo. El dispositivo estimulador del nervio vago se muestra seguro en los pacientes con epilpsia refractaria, ya que los eventos adversos reportados no han impedido su uso en los pacientes con epilepsia refractaria. Se ha determinado que el uso del Dispositivo estimulador del nervio vago no disminuye la cantidad de medicamentos antiepilépticos en los pacientes con epilepsia refractaria. El dispositvo ENV debe utilizarse como terapia adyuante para la reducción de las crisis epilépticas. Hace falta mayores estudios que evidencien el efecto del dispositivo Estimulador del Nervio Vago en la calidad de vida de los pacientes o en la disminución de sus controles médicos o el número de hospitalizaciones. A pesar de que los resultados mostrados en la evidencia científica revisada no son alentadores, los médicos especialistas neurólogos y nerucirujanos, expresaron que el dispositivo estimulador del nervio vago representa la última alternativa que tienen este tipo de pacientes como tratamiento paliativo para disminuir la frecuencia de convulciones hasta en un 50% en un grupo de entre 30% a 50% de ellos, loo que podría traducirse en una mejora al menos modesta de su calidad de vida. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación aprueba el uso del dispositivo estimulador del nervio vago para pacientes con epilepsia refractaria. La aprobación del uso de este dispositivo tiene una vigencia de 02 años a partir d ela fecha de publicación.

Usos terapéuticos de los cannabinoides / Therapeutic uses of cannabinoids

INTRODUCCIÓN: Este informe presenta los resultados obtenidos, respecto a la eficacia y seguridad del uso medicinal de los cannabinoides para el tratamiento del dolor crónico, náuseas y vómitos debido a quimioterapia, estimulación del apetito en infección HIV / SIDA, espasticidad debido a esclerosis múltiple o paraplejía, síndrome de Tourette y epilepsia refractaria a los tratamientos convencionales; en pacientes de cualquier edad. MÉTODO: Se seleccionaron 16 revisiones sistemáticas / metanálisis y 2 estudios observacionales. Muchos de los estudios que se incluyeron son de baja calidad metodológica, relativamente corto período de observación- con respecto a las patologías- y escaso número de pacientes para cada punto final aislado. Por lo tanto las conclusiones tienen significado clínico en cuanto a la dirección y tamaño del efecto benéfico pero nula significación estadística en algunas de las condiciones observadas. DOLOR: los canabinoides muestran beneficios leves a moderados para el tratamiento del dolor cuando se los compara con placebo. El THC fumado ha demostrado ser la intervención con mayor efectividad. El nivel de efectividad de los cannabinoides es dosis dependiente y resultan ser opciones muy útiles cuando se asocian a otras alternativas terapéuticas. EPILEPSIA REFRACTARIA: se observó una reducción mayor o igual al 50% en la frecuencia de las convulsiones en el 47% de los pacientes tratados con CBD o su asociación con THC. Puede ser considerada como una alternativa adyuvante en el tratamiento de estos pacientes. ESPASTICIDAD Y ESPASMOS DOLOROSOS EN EM: especialmente el nabiximols, podría tener un rol importante en el manejo de la espasticidad no controlada con las terapéuticas habituales. REDUCCIÓN DE NÁUSEAS Y VÓMITOS: fueron 4 veces más efectivos que el placebo para el control de nauseas y vómitos en pacientes bajo tratamiento quimioterápico. ESTIMULACIÓN DEL APETITO: el acetato de megestrol ha demostrado ser superior a los cannabinoides. REDUCCIÓN DE TICS EN EL SÍNDROME TOURETTE: sin conclusión. CONSIDERACIONES FINALES: Otros puntos finales: depresión, trastornos de ansiedad, trastornos del sueño, glaucoma, trastorno del humor, calidad de vida, ingesta calórica, aumento de peso; no existen evidencias sustentables para su aplicación en estas patologías. Los dos principales fitocannabinoides son: Delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) el principal constituyente psicoactivo de la planta de marihuana y el cannabidiol (CBD) que tienen muy pocas propiedades psicoactivas y de interés creciente con respecto a su potencial terapéutico. Los sintéticos más usados son: nabilona; dronabinol; ácido ajulémico; nabiximols; levonantradol. CONCLUSIÓN: Los eventos adversos (EA) para todos los puntos finales demostraron un rango de intensidad leve a moderada. Los más frecuentes fueron: mareos, boca seca, náuseas, fatiga, somnolencia, respiratorios y gastrointestinales. No se demostró diferencias de EA entre los distintos tipos de cannabinoides. Todas las conclusiones son débiles en cuanto a la fuerza de la recomendación. Es muy importante la realización de estudios que cumplimenten todos los recaudos metodológicos y un adecuado tamaño muestral para avanzar en el conocimiento sobre el uso medicinal de los cannabinoides.

Uso del radiotrazador de medicina nuclear fluor 18 fluorodexosiglucosa (f18-fdg) en tomografias de emision de positrones en pacientes con epilepsia refractaria y posibles candidatos a cirugia / Fluorideexposiglucose (f18-fdg) nuclear medicine radiotracer in positron emission tomography in patients with refractory epilepsy and potential candidates for surgery

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología del uso del radiotrazador de medicina nuclear F-18 FDG para la búsqueda de foco epileptógeno en Tomografías de Emisión de Positrones (PET) en pacientes con epilepsia refractaria y posibles candidatos a cirugía. Aspectos Generales: La epilepsia es una condición del sistema nervioso central en la que se producen de manera recurrente, episodios de crisis convulsivas epilépticas espontáneas. Una convulsión epiléptica es un episodio de disfunción neurológica, manifestada clínicamente a partir de cambios bioquímicos que llevan a una excesiva actividad neuronal en la córtex cerebral como hiperexcitación e hipersincronización neuronal. METODOLOGIA: Estratégia de Búsqueda: Se realizó una estrategia de búsqueda sistemática de la evidencia científica con respecto al uso del radiotrazador de medicina nuclear F-18 FDG para la búsqueda de foco epileptógeno en Tomografías de Emisión de Positrones (PET) en pacientes con epilepsia refractaria posibles candidatos a cirugía. RESULTADOS: Tras la búsqueda se encontró evidencia científica acerca del uso del radiotrazador de medicina nuclear F-18 FDG para la búsqueda de foco epileptógeno en Tomografías de Emisión de Positrones (PET) en pacientes con epilepsia refractaria y posibles candidatos a cirugía. CONCLUSIONES: La correcta localización prequirúrgica del foco epileptógeno a través del uso del \r\nradiotrazador emisor de positrones F-18 Fluorodexosiglucosa (F-18-FDG) para la captación de imágenes PET es determinante para el éxito de la cirugía así como de la predicción de posibles efectos pos quirúrgicos en el paciente. El uso de F-18-FDG para la toma de imágenes PET es común a nivel internacional ya que ofrece un tipo de información fundamentalmente diferente que la provista por las imágenes anatómicas según la opinión de expertos en medicina nuclear, tanto para fines diagnósticos como de seguimiento y respuesta al tratamiento oportunas. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI, aprueba el uso del radiotrazador de medicina nuclear Fluor 18 Fluorodexosiglucosa (F-18-FDG) en tomografías de emisión de positrones (PET) en pacientes con epilepsia refractaria y posibles candidatos a cirugía. El presente Dictamen Preliminar tiene una vigencia de dos años a partir de la fecha de publicación.

Efectividad y seguridad de oxcarbazepina, lacosamida, vigabatrina, topiramato y levetiracetam en pacientes con epilepsia refractaria / Effectiveness and safety of oxcarbazepine, lacosamide, vigabatrin, topiramate and levetiracetam in patients with refractory epilepsy

Título del reporte:Efectividad y seguridad de oxcarbazepina, lacosamida, vigabatrina, topiramato y levetiracetam en pacientes con epilepsia refractaria. Información general de la tecnología: oxcarbazepina, lacosamida, vigabatrina, topiramato y levetiracetam son medicamentos anticonvulsivantes. Todos a excepción de la oxcarbaz epina son del grupo de "otros antiepilépticos"; la oxcarbazepina pertenece al grupo de los derivados de la carboxamida. Estos medicamentos se emplean en terapia combinada. La tecnología cuenta con el registro sanitario para la indicación. Autores:Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS. Declaración de conflictos de intereses: el grupo desarrollador de la ETES declaró los posibles conflictos de interés, siguiendo las recomendaciones de la Guía Metodológica para el desarrollo de Guías de Práctica Clínica de Colciencias y Ministerio de Salud y Protección Social. Ante un posible conflicto de interés invalidante de un miembro, este fue excluido de la discusión y de la recomendación relacionada con cada tecnología, por lo que se asume que el proceso de evaluación de cada tecnología y la construcción de cada recomendación, fueron desarrolladas de forma transparente e imparcial. Pregunta en formato PICO: En pacientes con epilepsia refractaria, ¿cuál es la efectividad y seguridad de la terapia adjunta de segunda línea con Oxcarbacepina, Lacosamida, Levetiracetam, Vigabatrin y Topiramato comparado con Lamotrigina? Población: Pacientes epilepsia refractaria. Intervención: Oxcarbazepina, lacosamida, vigabatrina, topiramato y levetiracetam en terapia combinada de segunda línea. Comparación: Lamotrigina en terapia combinada de segunda línea. Resultados: -Control de las crisis, medidas como disminución del número de crisis al mes; -Número de hospitalizaciones; -Número de hospitalizacione; -Medición de eventos adversos especialmente los relacionados con efectos cognitivos y efectos psiquiátricos; -Abandono del tratamiento por efectos adversos. Conclusiones: Efectividad: -Epilepsia Focal refractaria: A través de comparaciones directas el topiramato fue superior a la lamotrigina en el desenlace de tasa de respondedores 50% o más en reducción en frecuencia de crisis. No se encontraron diferencias significativas en la comparación directa de lamotrigina versus leviteracetam; -Epilepsia Generalizada: LTG y Leviteracetam fueron superiores comparadas con placebo en el desenlace de tasa de respondedores 50% o más en reducción en frecuencia de crisis. Seguridad: -Epilepsia Focal refractaria: Para el desenlace abandono de terapia en comparaciones directas no hay diferencias entre LTG ver sus topiramato y LTG versus leviteracetam. Para este mismo desenlace a través de comparaciones indirectas de OZC, LAC, TOP y LEV versus todos los otros anticonvulsivantes, se evidencian diferencias estadísticamente significativas a favor de LEV versus los otros anticonvulsivantes, y OZC y TOP a favor de los otros anticonvulsivantes; -Epilepsia Generalizada: No es posible concluir que haya o no diferencias en seguridad entre los medicamentos bajo comparación; Costo-efectividad: actualmente se está desarrollando un estudio de costo\r\n-efectividad de antiepilépticos en el tratamiento de la epilepsia refractaria focal para Colombia a cargo del IETS.(AU)